Karen M. Puopolo, William E. Benitz,                      COMMITTEE ON FETUS AND NEWBORN, COMMITTEE ON INFECTIOUS DISEASES

Pediatrics Dicembre 2018

Early-onset sepsis (EOS) remains a serious and often fatal illness among infants born preterm, particularly among newborn infants of the lowest gestational age. Currently, most preterm infants with very low birth weight are treated empirically with antibiotics for risk of EOS, often for prolonged periods, in the absence of a culture-confirmed infection. Retrospective studies have revealed that antibiotic exposures after birth are associated with multiple subsequent poor outcomes among preterm infants, making the risk/benefit balance of these antibiotic treatments uncertain. Gestational age is the strongest single predictor of EOS, and the majority of preterm births occur in the setting of other factors associated with risk of EOS, making it difficult to apply risk stratification strategies to preterm infants. Laboratory tests alone have a poor predictive value in preterm EOS. Delivery characteristics of extremely preterm infants present an opportunity to identify those with a lower risk of EOS and may inform decisions to initiate or extend antibiotic therapies. Our purpose for this clinical report is to provide a summary of the current epidemiology of preterm neonatal sepsis and provide guidance for the development of evidence-based approaches to sepsis risk assessment among preterm newborn infants.

La sepsis de inicio temprano (EOS, por sus siglas en inglés) sigue siendo una enfermedad grave y, a menudo, mortal entre los bebés nacidos prematuros, especialmente entre los bebés recién nacidos de la edad gestacional más baja. Actualmente, la mayoría de los recién nacidos prematuros con muy bajo peso al nacer se tratan empíricamente con antibióticos para el riesgo de EOS, a menudo durante períodos prolongados, en ausencia de una infección confirmada por el cultivo. Los estudios retrospectivos han revelado que las exposiciones a los antibióticos después del nacimiento se asocian con múltiples resultados deficientes entre los recién nacidos prematuros, lo que hace que el balance riesgo / beneficio de estos tratamientos con antibióticos sea incierto. La edad gestacional es el predictor único más fuerte de EOS, y la mayoría de los nacimientos prematuros ocurren en el contexto de otros factores asociados con el riesgo de EOS, lo que dificulta la aplicación de estrategias de estratificación de riesgo a los bebés prematuros. Las pruebas de laboratorio solas tienen un valor predictivo deficiente en la EOS prematura. Las características del parto de los lactantes extremadamente prematuros presentan una oportunidad para identificar a aquellos con un menor riesgo de EOS y pueden informar decisiones para iniciar o extender terapias con antibióticos. Nuestro propósito para este informe clínico es proporcionar un resumen de la epidemiología actual de la sepsis neonatal prematura y proporcionar orientación para el desarrollo de enfoques basados ​​en la evidencia para la evaluación del riesgo de sepsis entre los recién nacidos prematuros.

Antibiotics are administered shortly after birth to nearly all preterm infants with very low birth weight (VLBW) (birth weight <1500 g) because of the risk of early-onset sepsis (EOS).‍1 – 4 Physicians are often reluctant to discontinue antibiotics once initiated for many reasons, including the relatively high risk of EOS among preterm infants and the relatively high rate of mortality attributable to infection. Particularly among infants with VLBW, neonatal clinicians must determine which infants are most likely to have EOS when nearly all have some degree of respiratory or systemic instability. Poor predictive performance of common laboratory tests and concerns regarding the unreliability of blood cultures add to the difficulty in discriminating at-risk infants. Because gestational age is the strongest predictor of EOS and approximately two-thirds of preterm births are associated with preterm labor, premature rupture of membranes (PROM), or clinical chorioamnionitis, 5 risk stratification strategies cannot be applied to preterm newborn infants in the same manner as for term neonates.

Los antibióticos se administran poco después del nacimiento a casi todos los bebés prematuros con muy bajo peso al nacer (VLBW, por sus siglas en inglés) (peso al nacer <1500 g) debido al riesgo de sepsis de aparición temprana (EOS). 1 - 4 Los médicos a menudo se muestran reacios a suspender los antibióticos una vez se inició por muchas razones, incluido el riesgo relativamente alto de EOS entre los recién nacidos prematuros y la tasa relativamente alta de mortalidad atribuible a la infección. En particular, entre los bebés con VLBW, los médicos neonatales deben determinar qué bebés tienen más probabilidades de tener EOS cuando casi todos tienen algún grado de inestabilidad respiratoria o sistémica. El bajo rendimiento predictivo de las pruebas de laboratorio comunes y las preocupaciones con respecto a la falta de fiabilidad de los hemocultivos aumentan la dificultad para discriminar a los bebés en riesgo. Debido a que la edad gestacional es el predictor más fuerte de EOS y aproximadamente dos tercios de los nacimientos prematuros se asocian con parto prematuro, ruptura prematura de membranas (PROM) o corioamnionitis clínica, 5 estrategias de estratificación de riesgo no pueden aplicarse a bebés prematuros de la misma manera En cuanto al término neonatos.
 

PATHOGENESIS AND CURRENT EPIDEMIOLOGY OF PRETERM NEONATAL EOS

Preterm EOS is defined as a blood or cerebrospinal fluid (CSF) culture obtained within 72 hours after birth that is growing a pathogenic bacterial species. This microbiological definition stands in contrast to the functional definitions of sepsis used in pediatric and adult patients, for whom the definition is used to specify a series of time-sensitive interventions. The current overall incidence of EOS in the United States is approximately 0.8 cases per 1000 live births.‍6 A disproportionate number of cases occur among infants born preterm in a manner that is inversely proportional to gestational age at birth. The incidence of EOS is approximately 0.5 cases per 1000 infants born at ≥37 weeks’ gestation, compared with approximately 1 case per 1000 infants born at 34 to 36 weeks’ gestation, 6 cases per 1000 infants born at <34 weeks’ gestation, 20 cases per 1000 infants born at <29 weeks’ gestation, and 32 cases per 1000 infants born at 22 to 24 weeks’ gestation.‍6 – 10 The incidence of EOS has declined among term infants over the past 25 years, a change attributed to the implementation of evidencebased intrapartum antimicrobial therapy.

La EOS prematura se define como un cultivo de sangre o líquido cefalorraquídeo (LCR) que se obtiene dentro de las 72 horas posteriores al nacimiento y que está desarrollando una especie bacteriana patógena. Esta definición microbiológica contrasta con las definiciones funcionales de sepsis utilizadas en pacientes pediátricos y adultos, para quienes la definición se utiliza para especificar una serie de intervenciones sensibles al tiempo. La incidencia general actual de EOS en los Estados Unidos es de aproximadamente 0,8 casos por 1000 nacidos vivos. [6] Un número desproporcionado de casos ocurre entre bebés nacidos prematuros de manera inversamente proporcional a la edad gestacional al nacer. La incidencia de EOS es de aproximadamente 0,5 casos por 1000 bebés nacidos con ≥37 semanas de gestación, en comparación con aproximadamente 1 caso por 1000 bebés nacidos con 34 a 36 semanas de gestación, 6 casos por 1000 bebés nacidos con <34 semanas de gestación, 20 casos por 1000 bebés nacidos con <29 semanas de gestación, y 32 casos por 1000 bebés nacidos entre 22 y 24 semanas de gestación.‍6 - 10 La incidencia de EOS ha disminuido entre los recién nacidos a término en los últimos 25 años, un cambio atribuido a la Implementación de la terapia antimicrobiana intraparto basada en la evidencia.
The impact of such therapies on preterm infants is less clear. Authors of the most recent studies report an EOS incidence among infants with VLBW ranging from 9 to 11 cases per 1000 infants with VLBW, whereas studies from the early 1990s revealed rates of 19 to 32 per 1000 infants.‍10, 11 Improvements among VLBW incidence may be limited to those born at older gestational ages. No significant change over time was observed in a study of 34 636 infants born from 1993 to 2012 at 22 to 28 weeks’ gestation, with the reported incidence ranging from 20.5 to 24.4 per 1000 infants.‍8 Morbidity and mortality from EOS remain substantial: 95% of preterm infants with EOS require neonatal intensive care for respiratory distress and/or blood pressure support, and 75% of deaths from EOS occur among infants with VLBW.6, 10

El impacto de tales terapias en los bebés prematuros es menos claro. Los autores de los estudios más recientes informan una incidencia de EOS entre los bebés con VLBW que varía de 9 a 11 casos por 1000 bebés con VLBW, mientras que los estudios de comienzos de la década de 1990 revelaron tasas de 19 a 32 por 1000 bebés.10, 11 Las mejoras en la incidencia de VLBW pueden Estar limitado a los nacidos en edades gestacionales mayores. No se observó ningún cambio significativo a lo largo del tiempo en un estudio de 34 636 bebés nacidos de 1993 a 2012, con una gestación de 22 a 28 semanas, con una incidencia informada que osciló entre 20,5 y 24,4 por 1000 niños.‍8 La morbilidad y la mortalidad por EOS siguen siendo importantes: 95 El% de recién nacidos prematuros con EOS requiere cuidados intensivos neonatales para la dificultad respiratoria y / o la presión arterial, y el 75% de las muertes por EOS se producen entre los lactantes con VLBW.6, 10

The mortality rate among those with EOS is an order of magnitude higher among preterm compared with term infants, whether measured by gestational age (1.6% at ≥37 weeks, 30% at 25–28 weeks, and approximately 50% at 22–24 weeks)‍7, 8, 10 or birth weight (3.5% among those born at ≥1500 g vs 35% for those born at <1500 g).6 The pathogenesis of preterm EOS is complex. EOS primarily begins in utero and was originally described as the “amniotic infection syndrome.” 12, 13 Among term infants, EOS pathogenesis most commonly develops during labor and involves ascending colonization and infection of the uterine compartment with maternal gastrointestinal and genitourinary flora, with subsequent colonization and invasive infection of the fetus and/or fetal aspiration of infected amniotic fluid.

La tasa de mortalidad entre las personas con EOS es un orden de magnitud mayor entre los prematuros en comparación con los recién nacidos a término, ya sea medido por la edad gestacional (1,6% en ≥37 semanas, 30% en 25–28 semanas y aproximadamente 50% en 22–24 semanas ) ‍7, 8, 10 o peso al nacer (3,5% entre los nacidos con ≥1500 g versus 35% para los nacidos con <1500 g) .6 La patogenia de la EOS prematura es compleja. La EOS comienza principalmente en el útero y se describió originalmente como el "síndrome de infección amniótica". 12, 13 Entre los recién nacidos a término, la patogénesis de la EOS se desarrolla con mayor frecuencia durante el parto e implica la colonización ascendente y la infección del compartimento uterino con la flora gastrointestinal y genitourinaria materna, con la consiguiente colonización e infección invasiva del feto y / o aspiración fetal de líquido amniótico infectado.
This intrapartum sequence may be responsible for EOS that develops after PROM or during preterm labor that is induced for maternal indications. However, the pathogenesis of preterm EOS likely begins before the onset of labor in many cases of preterm labor and/or PROM. Intraamniotic infection (IAI) may cause stillbirth in the second and third trimesters.‍14 In approximately 25% of cases, IAI is the cause of preterm labor and PROM, particularly when these occur at the lowest gestational ages; evidence suggests that microbial-induced maternal inflammation can initiate parturition and elicit fetal inflammatory responses.‍5, 15 – 18 Organisms isolated from the intrauterine compartment of women with preterm labor, PROM, or both are primarily vaginal in origin and include low-virulence species, such as Ureaplasma, as well as anaerobic species and wellrecognized neonatal pathogens, such as Escherichia coli and group B Streptococcus (GBS).‍16– 18
Esta secuencia intraparto puede ser responsable de la EOS que se desarrolla después de la PROM o durante el parto prematuro que se induce para las indicaciones maternas. Sin embargo, es probable que la patogenia de la EOS pretérmino comience antes del inicio del parto en muchos casos de trabajo de parto prematuro y / o PROM. La infección intraamniótica (IAI) puede causar muerte fetal en el segundo y tercer trimestres.‍14 En aproximadamente el 25% de los casos, el IAI es la causa del parto prematuro y la PROM, especialmente cuando ocurren en las edades gestacionales más bajas; la evidencia sugiere que la inflamación materna inducida por microbios puede iniciar el parto y provocar respuestas inflamatorias fetales. 5, 15 - 18 Los organismos aislados del compartimento intrauterino de mujeres con parto prematuro, RPM o ambos son principalmente de origen vaginal e incluyen especies de baja virulencia, como Ureaplasma, así como especies anaeróbicas y patógenos neonatales bien reconocidos, como Escherichia coli y Streptococcus del grupo B (GBS) .‍16–18
The isolation of maternal oral flora and, more rarely, Listeria monocytogenes, suggests a transplacental pathway for some IAIs.‍16, 18 –20 Inflammation inciting parturition may not, however, always be attributable to IAI. Inflammation resulting from immune-mediated rejection of the fetal or placental compartment (from maternal extrauterine infection), as well as that incited by reproductive or nonreproductive microbiota, may all contribute to the pathogenesis of preterm labor and PROM, complicating the interpretation of placental pathology.‍15, 20

El aislamiento de la flora oral materna y, más raramente, de Listeria monocytogenes, sugiere una vía transplacentaria para algunos IAI.‍16, 18–20 La inflamación que incita al parto puede no ser siempre atribuible al IAI. La inflamación resultante del rechazo inmunitario del compartimento fetal o placentario (por infección extrauterina materna), así como la provocada por microbiota reproductiva o no reproductiva, puede contribuir a la patogénesis del parto prematuro y la PROM, lo que complica la interpretación de la patología placentaria. ‍15, 20

RISK FACTORS FOR PRETERM EOS

Multiple clinical risk factors have been used to assess the risk of EOS among infants born at ≤34 6/7 weeks’ gestation. Univariate analyses of risk factors for EOS among preterm infants have been used to identify gestational age, birth weight, PROM and prolonged rupture of membranes (ROM), preterm onset of labor, maternal age and race, maternal intrapartum fever, mode of delivery, and administration of intrapartum antibiotics to be associated with risk of EOS; however, the independent contribution of any specific factor other than gestational age has been difficult to quantify. For example, among term infants, there is a linear relationship between the duration of ROM and the risk of EOS.‍9

Se han utilizado múltiples factores de riesgo clínico para evaluar el riesgo de EOS entre los bebés nacidos con ≤34 6/7 semanas de gestación. Se han utilizado análisis univariables de los factores de riesgo de EOS entre los recién nacidos prematuros para identificar la edad gestacional, el peso al nacer, la PROM y la ruptura prolongada de membranas (ROM), el inicio prematuro del parto, la edad y la raza materna, la fiebre intraparto materna, el modo de parto y la administración de antibióticos intraparto para asociarse con el riesgo de EOS; sin embargo, la contribución independiente de cualquier factor específico distinto de la edad gestacional ha sido difícil de cuantificar. Por ejemplo, entre los bebés a término, existe una relación lineal entre la duración de la ROM y el riesgo de EOS.OS9
 In contrast, the relationship between PROM and the risk of EOS is not simply described by its occurrence or duration but modified by gestational age as well as by the additional presence of clinical chorioamnionitis and the administration of latency and intrapartum antibiotics.‍17, 21 – 24 These observations are likely related to uncertainty regarding the role of intrauterine infection and cervical structural defects in the pathogenesis of spontaneous PROM.‍24, 25

En contraste, la relación entre la PROM y el riesgo de EOS no se describe simplemente por su aparición o duración, sino que se modifica por la edad gestacional, así como por la presencia adicional de corioamnionitis clínica y la administración de antibióticos de latencia y intraparto.‍17, 21 - 24 Estas observaciones probablemente estén relacionadas con la incertidumbre sobre el papel de la infección intrauterina y los defectos estructurales del cuello uterino en la patogénesis de la PROM espontánea24, 25.
The clinical diagnosis of chorioamnionitis has been used as a primary risk factor for identifying infants at risk for EOS. Most preterm infants with EOS are born to women with this clinical diagnosis.‍4, 26 –29 The American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) recently advocated for using the term “intraamniotic infection” rather than chorioamnionitis (which is primarily a histologic diagnosis) and published guidance for its diagnosis and management.‍30 A confirmed diagnosis of IAI is made by a positive result on an amniotic fluid Gram-stain, culture, or placental histopathology. Suspected IAI is diagnosed by maternal intrapartum fever (either a single documented maternal intrapartum temperature of ≥39.0°C or a temperature of 38.0–38.9°C that persists for >30 minutes) and 1 or more of the following: (1) maternal leukocytosis, (2) purulent cervical drainage, and (3) fetal tachycardia. The ACOG recommends that intrapartum antibiotics be administered whenever IAI is diagnosed or suspected and when otherwise unexplained maternal fever occurs during labor.
El diagnóstico clínico de corioamnionitis se ha utilizado como un factor de riesgo primario para identificar a los bebés con riesgo de EOS. La mayoría de los bebés prematuros con EOS nacen de mujeres con este diagnóstico clínico.‍4, 26 –29 El Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos (ACOG) abogó recientemente por usar el término “infección intraamniótica” en lugar de corioamnionitis (que es principalmente un diagnóstico histológico) y una guía publicada para su diagnóstico y manejo.‍30 Un diagnóstico confirmado de IAI se realiza mediante un resultado positivo en una tinción de Gram del líquido amniótico, cultivo o histopatología placentaria. La sospecha de IAI se diagnostica mediante fiebre materna intraparto (ya sea una sola temperatura materna intraparto documentada de ≥39.0 ° C o una temperatura de 38.0–38.9 ° C que persiste durante> 30 minutos) y 1 o más de los siguientes: (1) leucocitosis materna , (2) drenaje cervical purulento, y (3) taquicardia fetal. El ACOG recomienda que se administren antibióticos durante el parto cuando se diagnostica o sospecha IAI y cuando ocurre fiebre materna sin explicación durante el parto.
Chorioamnionitis or IAI is strongly associated with EOS in preterm infants, with a number needed to treat of only 6 to 40 infants per case of confirmed EOS.‍4, 26 – 29 Conversely, the absence of clinical and histologic chorioamnionitis may be used to identify a group of preterm infants who are at a lower risk for EOS. In a study of 15 318 infants born at 22 to 28 weeks’ gestation, those born by cesarean delivery with membrane rupture at delivery and without clinical chorioamnionitis were significantly less likely to have EOS or die before 12 hours of age.‍4 The number needed to treat for infants born in these circumstances was approximately 200; with the additional absence of histologic chorioamnionitis, the number needed to treat is approximately 380.‍4 Another study of 109 cases of EOS occurring among 5313 infants with VLBW over a 25- ear period revealed that 97% of cases occurred in infants born with some combination of PROM, preterm labor, or concern for IAI.‍29 In that report, 2 cases of listeriosis occurred in the context of unexplained fetal distress in otherwise uncomplicated pregnancies.

La corioamnionitis o IAI está fuertemente asociada con la EOS en los recién nacidos prematuros, con un número necesario para tratar de solo 6 a 40 lactantes por caso de EOS confirmada. 4, 26 - 29 Por el contrario, la ausencia de corioamnionitis clínica e histológica se puede usar para identificar Grupo de recién nacidos prematuros que tienen un menor riesgo de EOS. En un estudio de 15 318 bebés nacidos entre las 22 y las 28 semanas de gestación, los nacidos por cesárea con rotura de membrana en el momento del parto y sin corioamnionitis clínica tuvieron significativamente menos probabilidades de tener EOS o morir antes de las 12 horas de edad.‍4 El número necesario para el tratamiento para los bebés nacidos en estas circunstancias fue de aproximadamente 200; con la ausencia adicional de corioamnionitis histológica, el número necesario para tratar es de aproximadamente 380.‍4 Otro estudio de 109 casos de EOS entre 5313 bebés con VLBW durante un período de 25 años reveló que el 97% de los casos ocurrió en bebés nacidos con alguna combinación de PROM, trabajo de parto prematuro o preocupación por IAI.‍29 En ese informe, ocurrieron 2 casos de listeriosis en el contexto de sufrimiento fetal inexplicable en embarazos sin complicaciones.
 

ANTIBIOTIC STEWARDSHIP IN PRETERM EOS MANAGEMENT

Currently, most premature infants with VLBW are treated empirically with antibiotics for risk of EOS, often for prolonged periods, even in the absence of a culture-confirmed infection. Prolonged empirical antibiotics are administered to approximately 35% to 50% of infants with a low gestational age, with significant center-specific variation.‍1 – 4 Antibiotic drugs are administered for many reasons, including the relatively high incidence of EOS among preterm infants, the relatively high rate of mortality attributable to infection, and the frequency of clinical instability after birth. Empirical antibiotics administered to very preterm infants in the first days after birth have been associated with an increased risk of subsequent poor outcomes.1, 4, 31 – 33 One multicenter study of 4039 infants born from 1998 to 2001 with a birth weight of <1000 g revealed that those infants who died or had a diagnosis of necrotizing enterocolitis (NEC) before hospital discharge were significantly more likely to have received prolonged empirical antibiotic therapy in the first week after birth.1

Actualmente, la mayoría de los bebés prematuros con VLBW son tratados empíricamente con antibióticos para el riesgo de EOS, a menudo durante períodos prolongados, incluso en ausencia de una infección confirmada por el cultivo. Los antibióticos empíricos prolongados se administran a aproximadamente el 35% al ​​50% de los bebés con una edad gestacional baja, con una variación significativa específica al centro. 1 - 4 Se administran antibióticos por muchas razones, incluida la incidencia relativamente alta de EOS entre los bebés prematuros. tasa relativamente alta de mortalidad atribuible a la infección y la frecuencia de inestabilidad clínica después del nacimiento. Los antibióticos empíricos administrados a bebés muy prematuros en los primeros días después del nacimiento se asociaron con un mayor riesgo de resultados pobres subsiguientes1, 4, 31 - 33 Un estudio multicéntrico de 4039 niños nacidos de 1998 a 2001 con un peso al nacer de <1000 g reveló que aquellos bebés que murieron o tuvieron un diagnóstico de enterocolitis necrotizante (ECN) antes del alta hospitalaria tenían una probabilidad significativamente mayor de haber recibido tratamiento antibiótico empírico prolongado en la primera semana después del nacimiento.
The authors of the study estimated that the risk of NEC increased by 7% for each additional day of antibiotics administered in the absence of culture-confirmed EOS. Authors of a single-center study of infants with VLBW estimated that the risk of NEC increased by 20% for each additional day of antibiotics administered in the absence of a culture-confirmed infection.‍31 Authors of another study of 11 669 infants with VLBW assessed the overall rate of antibiotic use and found that higher rates during the first week after birth or during the entire hospitalization were both associated with increased mortality, even when adjusted for multiple predictors of neonatal morbidity and mortality.‍33 One concern in each of these studies is that some infants categorized as uninfected may in fact have suffered from EOS.
Los autores del estudio estimaron que el riesgo de NEC aumentaba en un 7% por cada día adicional de antibióticos administrados en ausencia de EOS confirmada por el cultivo. Los autores de un estudio de centro único de lactantes con VLBW estimaron que el riesgo de NEC aumentaba en un 20% por cada día adicional de antibióticos administrados en ausencia de una infección confirmada por cultivo. 31 autores de otro estudio de 11 669 lactantes con VLBW evaluados la tasa general de uso de antibióticos y encontró que las tasas más altas durante la primera semana después del nacimiento o durante toda la hospitalización se asociaron con un aumento de la mortalidad, incluso cuando se ajustaron para múltiples predictores de morbilidad y mortalidad neonatales.33 Una preocupación en cada uno de estos estudios es que algunos bebés clasificados como no infectados pueden, de hecho, haber sufrido EOS.

Yet, even among 5640 infants born at 22 to 28 weeks’ gestation at a lower risk for EOS, those who received prolonged empirical antibiotic therapy during the first week after birth had higher rates of death and bronchopulmonary dysplasia.‍4 Several explanations are possible for all of these findings, including simply that physicians administer the most antibiotics to the sickest infants. Other potential mechanisms include the role of antibiotics in promoting dysbiosis of the gut, skin, and respiratory tract, affecting the interactions between colonizing flora in maintaining health and promoting immunity; it is also possible that antibiotics and dysbiosis function as modulators of vascular development.‍34, 35 Although the full relationship between early neonatal antibiotic exposures and subsequent childhood health remains to be defined, current evidence suggests that such exposures do affect preterm infants. Physicians should consider  the risk/benefit balance of initiating antibiotic therapy for risk of EOS as well as for continuing empirical antibiotic therapy in the absence of a culture-confirmed infection.

Sin embargo, incluso entre 5640 bebés nacidos entre las 22 y las 28 semanas de gestación con un riesgo menor de EOS, los que recibieron tratamiento antibiótico empírico prolongado durante la primera semana después del nacimiento tuvieron tasas más altas de muerte y displasia broncopulmonar. de estos hallazgos, incluido simplemente que los médicos administran la mayoría de los antibióticos a los bebés más enfermos. Otros mecanismos potenciales incluyen el papel de los antibióticos en la promoción de la disbiosis del intestino, la piel y el tracto respiratorio, que afectan las interacciones entre la flora colonizadora para mantener la salud y la promoción de la inmunidad; también es posible que los antibióticos y la disbiosis funcionen como moduladores del desarrollo vascular.34, 35 Aunque la relación completa entre las exposiciones neonatales tempranas a los antibióticos y la salud posterior de la niñez sigue sin definirse, la evidencia actual sugiere que dichas exposiciones sí afectan a los bebés prematuros. Los médicos deben considerar la relación riesgo / beneficio de iniciar la terapia con antibióticos para el riesgo de EOS, así como para continuar con la terapia con antibióticos empíricos en ausencia de una infección confirmada por el cultivo.
 

Perhaps the greatest contributor to the nearly universal practice of empirical antibiotic administration to preterm infants is the uncertainty in EOS risk assessment. Because gestational age is the strongest predictor of EOS, and two-thirds of preterm births are associated with preterm labor, PROM, or clinical concern for intrauterine infection, 5 risk stratification strategies cannot be applied to preterm infants in the same manner as for term neonates. In particular, the Neonatal Early-Onset Sepsis Risk Calculator does not apply to infants born before 34 0/7 weeks’ gestation.‍36 The objective of EOS risk assessment among preterm infants is, therefore, to determine which infants are at the lowest risk for infection and who, despite clinical instability, may be spared administration of empirical antibiotics. The circumstances of preterm birth may provide the best current approach to EOS management for preterm infants.

Quizás el mayor contribuyente a la práctica casi universal de la administración empírica de antibióticos a los recién nacidos prematuros es la incertidumbre en la evaluación del riesgo de EOS. Debido a que la edad gestacional es el predictor más fuerte de EOS y dos tercios de los nacimientos prematuros se asocian con parto prematuro, PROM o preocupación clínica por infección intrauterina, 5 estrategias de estratificación de riesgo no se pueden aplicar a recién nacidos prematuros de la misma manera que a los recién nacidos a término . En particular, la Calculadora de riesgo de sepsis neonatal temprana no se aplica a los bebés nacidos antes de las 34 0/7 semanas de gestación.‍36 El objetivo de la evaluación del riesgo de EOS entre los bebés prematuros es, por lo tanto, determinar qué bebés tienen el menor riesgo de infección y que, a pesar de la inestabilidad clínica, puede evitarse la administración de antibióticos empíricos. Las circunstancias del nacimiento prematuro pueden proporcionar el mejor enfoque actual para el manejo de la EOS para los bebés prematuros.

Criteria for preterm infants to be considered at a lower risk for EOS include the following: (1) obstetric indications for preterm birth (such as maternal preeclampsia or other noninfectious medical illness or placental insufficiency), (2) birth by cesarean delivery, and (3) absence of labor, attempts to induce labor, or any ROM before delivery. Acceptable initial approaches to these infants might include (1) no laboratory evaluation and no empirical antibiotic therapy, or (2) a blood culture and clinical monitoring. For infants who do not improve after initial stabilization and/or those who have severe systemic instability, the administration of empirical antibiotics may be reasonable but is not mandatory.

Los criterios para que los bebés prematuros se consideren con un menor riesgo de EOS incluyen los siguientes: (1) indicaciones obstétricas para el parto prematuro (como preeclampsia materna u otra enfermedad médica no infecciosa o insuficiencia placentaria), (2) nacimiento por parto por cesárea, y 3) ausencia de mano de obra, intentos de inducir el parto o cualquier ROM antes de la entrega. Los enfoques iniciales aceptables para estos bebés pueden incluir (1) ninguna evaluación de laboratorio y ningún tratamiento antibiótico empírico, o (2) un hemocultivo y un control clínico. Para los bebés que no mejoran después de la estabilización inicial y / o aquellos que tienen una inestabilidad sistémica severa, la administración de antibióticos empíricos puede ser razonable pero no es obligatoria.
Infants in this category who are born by vaginal or cesarean delivery after efforts to induce labor and/or ROM before delivery are subject to factors associated with the pathogenesis of EOS during delivery. If any concern for infection arises during the process of delivery, the infant should be managed as recommended below for preterm infants at a higher risk for EOS. Otherwise, an acceptable approach to these infants is to obtain a blood culture and to initiate antibiotic therapy for infants with respiratory and/or cardiovascular instability after birth.

Los bebés en esta categoría que nacen por parto vaginal o por cesárea después de los esfuerzos para inducir el parto y / o ROM antes del parto están sujetos a factores asociados con la patogénesis de la EOS durante el parto. Si surge alguna preocupación por la infección durante el proceso del parto, el bebé debe manejarse como se recomienda a continuación para los bebés prematuros con mayor riesgo de EOS. De lo contrario, un enfoque aceptable para estos bebés es obtener un hemocultivo e iniciar una terapia con antibióticos para bebés con inestabilidad respiratoria y / o cardiovascular después del nacimiento.

Preterm Infants at Higher Risk for EOS

Infants born preterm because of cervical incompetence, preterm labor, PROM, chorioamnionitis or IAI, and/or acute and otherwise unexplained onset of nonreassuring fetal status are at the highest risk for EOS. In these cases, IAI may be the cause of preterm birth or a secondary complication of PROM and cervical dilatation. IAI may also be the cause of unexplained fetal distress. The most reasonable approach to these infants is to perform a blood culture and start empirical antibiotic treatment. Obtaining CSF for culture before the administration of antibiotics should be considered if the infant will tolerate the procedure and if it will not delay the initiation of antibiotic therapy.

Los bebés nacidos prematuros por incompetencia cervical, trabajo de parto prematuro, PROM, corioamnionitis o IAI, y / o el inicio agudo e inexplicable del estado fetal no tranquilizador tienen el mayor riesgo de EOS. En estos casos, el IAI puede ser la causa de un parto prematuro o una complicación secundaria de la PROM y la dilatación cervical. IAI también puede ser la causa de sufrimiento fetal inexplicable. El enfoque más razonable para estos bebés es realizar un hemocultivo y comenzar un tratamiento antibiótico empírico. Se debe considerar la obtención de LCR para el cultivo antes de la administración de antibióticos si el niño tolera el procedimiento y si no retrasa el inicio de la terapia con antibióticos.

In the absence of validated, clinically available molecular diagnostic tests, a blood culture remains the diagnostic standard for EOS. Newborn surface cultures and gastric aspirate analysis cannot be used to diagnose EOS, and a urine culture is not indicated in sepsis evaluations performed at <72 hours of age. Modern blood culture systems use optimized enriched culture media with antimicrobial neutralization properties, continuous-read detection systems, and specialized pediatric culture bottles. Although concerns have been raised regarding incomplete detection of low-level bacteremia and the effects of intrapartum antibiotic administration, 27, 37 these systems reliably detect bacteremia at a level of 1 to 10 colony-forming units if a minimum of 1 mL of blood is inoculated; authors of several studies report no effect of intrapartum antibiotics on time to positivity.‍38 – 42 Culture media containing antimicrobial neutralization elements efficiently neutralize β-lactam antibiotics and gentamicin.‍39 A median blood culture time to positivity <24 hours is reported among VLBW infants when using contemporary blood culture techniques.‍29, 43 – 46 Pediatric blood culture bottles generally require a minimum of 1 mL of blood for optimal recovery of organisms.‍47, 48

En ausencia de pruebas de diagnóstico molecular validadas y clínicamente disponibles, un hemocultivo sigue siendo el estándar de diagnóstico para EOS. Los cultivos de superficie del recién nacido y el análisis de aspirado gástrico no se pueden usar para diagnosticar la EOS, y un cultivo de orina no está indicado en las evaluaciones de sepsis realizadas a <72 horas de edad. Los sistemas modernos de hemocultivo utilizan medios de cultivo enriquecidos optimizados con propiedades de neutralización antimicrobiana, sistemas de detección de lectura continua y botellas de cultivo pediátricas especializadas. Si bien se han expresado preocupaciones con respecto a la detección incompleta de bacteriemia de bajo nivel y los efectos de la administración de antibióticos durante el parto, 27, 37 estos sistemas detectan la bacteriemia de manera confiable a un nivel de 1 a 10 unidades formadoras de colonias si se inocula un mínimo de 1 ml de sangre ; los autores de varios estudios informan que los antibióticos intraparto no tienen efecto en el tiempo hasta la positividad.‍38 - 42 Los medios de cultivo que contienen elementos de neutralización antimicrobianos neutralizan de manera eficiente los antibióticos β-lactámicos y la gentamicina.‍39 Se informa un tiempo medio de cultivo de sangre para una positividad <24 horas entre los bebés con VLBW cuando utilizando técnicas de hemocultivo contemporáneas.‍29, 43 - 46 Las botellas de hemocultivo pediátricas generalmente requieren un mínimo de 1 ml de sangre para la recuperación óptima de los organismos.‍47, 48

The use of 2 separate bottles may provide the opportunity to determine if commensal species are true infections by comparing growth in the two.‍49, 50 Use of 1 aerobic and 1 anaerobic culture bottle may optimize organism recovery. Most neonatal pathogens, including GBS, E coli, coagulase-negative Staphylococcus, and Staphylococcus aureus, will grow in anaerobic conditions. One study revealed that with routine use of both pediatric aerobic and adult anaerobic blood cultures, strict anaerobic species (primarily Bacteroides fragilis) were isolated in 16% of EOS cases in preterm infants with VLBW.‍29 An anaerobic blood culture is routinely performed among adult patients at risk for infection and can be used for neonatal blood cultures. Individual centers may benefit from collaborative discussion with the laboratory where cultures   are processed to optimize local processes.

El uso de 2 botellas separadas puede brindar la oportunidad de determinar si las especies comensales son verdaderas infecciones al comparar el crecimiento en las dos. 49, 50 El uso de 1 botella de cultivo aeróbico y 1 botella anaeróbica puede optimizar la recuperación del organismo. La mayoría de los patógenos neonatales, incluyendo GBS, E. coli, Staphylococcus coagulasa negativo y Staphylococcus aureus, crecerán en condiciones anaeróbicas. Un estudio reveló que con el uso rutinario de hemocultivos anaeróbicos pediátricos y adultos, se aislaron especies anaeróbicas estrictas (principalmente Bacteroides fragilis) en el 16% de los casos de EOS en recién nacidos prematuros con VLBW.‍29 Un hemocultivo anaeróbico se realiza de forma rutinaria entre pacientes adultos en riesgo de infección y se puede utilizar para hemocultivos neonatales. Los centros individuales pueden beneficiarse de la discusión colaborativa con el laboratorio donde se procesan las culturas para optimizar los procesos locales.
 

CSF Culture

The incidence of meningitis is higher among preterm infants (approximately 0.7 cases per 1000 live births at 22–28 weeks’ gestation)‍4 compared with the incidence in the overall birth population (approximately 0.02–0.04 cases per 1000 live births).‍6, 10 In the study of differential EOS risk among very preterm infants, meningitis did not occur at all among lower-risk preterm infants.‍4 The true incidence of meningitis among preterm infants may be underestimated because of the common practice of performing a lumbar puncture after the initiation of empirical antibiotic therapy.

La incidencia de meningitis es mayor entre los recién nacidos prematuros (aproximadamente 0.7 casos por 1000 nacidos vivos a las 22-28 semanas de gestación) ‍4 en comparación con la incidencia en la población general de nacimientos (aproximadamente 0.02–0.04 casos por 1000 nacidos vivos) .6, 10 En el estudio del riesgo diferencial de EOS entre los recién nacidos muy prematuros, la meningitis no se presentó en absoluto en los recién nacidos prematuros de bajo riesgo4. de la terapia antibiótica empírica.
Although most preterm infants with culture-confirmed early-onset meningitis grow the same organism from blood cultures, the concordance is not 100%, and CSF cell count parameters may not always identify meningitis.51 If a CSF culture has not been obtained before the initiation of empirical antibiotics, physicians should balance the physiologic stability of the infant, the risk of EOS, and the potential harms associated with prolonged antibiotic therapy when making the decision to perform a lumbar puncture in preterm infants who are critically ill.